Melsungen wurde erstmals 802 n. Chr. urkundlich erwähnt,  Nachforschungen haben allerdings ergeben, dass wahrscheinlich schon  lange davor, in der sogenannten Hallstädter Zeit (9. bis 4. Jahrhundert  v. Chr.), eine Besiedelung vorhanden gewesen ist.

Bereits Ende des  12. Jahrhunderts hatte sich Melsungen zu einer kleinen Stadt  entwickelt. Aus dieser Zeit stammt auch das alte Siegel und das heutige  Wappen der Stadt: ein Tor der Stadtmauer mit einem Turm. Die Stadt war  oft Schauplatz kriegerischer Handlungen und Zankapfel der Fürsten  weltlicher und kirchlicher Herkunft.

Karl  der Große soll während seines Sachsenfeldzugs bei Melsungen eine Brücke  über die Fulda geschlagen haben. Im Dreißigjährigen und Siebenjährigen  Krieg war die Stadt oft Plünderungen durchziehender Truppen ausgesetzt.  Im Laufe seiner Entwicklung wechselte Melsungen mehrfach seinen  Besitzer. Wohl am heftigsten wurde die Auseinandersetzung zwischen  hessischen Landgrafen und dem Mainzer Erzbischof geführt.

Im  Jahr 1427 kam es gar zu einer Entscheidungsschlacht, bei welcher der  hessische Landgraf Ludwig I. die Oberhand behielt.  Die historische  Bedeutung der Stadt kommt nicht von ungefähr. Melsungen lag an der  Kreuzung dreier mittelalterlicher Handelsrouten: dem Sälzerweg  (West-Ost),auf dem die Karren mit Salz, dem wichtigsten Handelsgut des  Mittelalters,aus den osthessischen und Thüringer Salzbergwerken Richtung  Westen kamen, der Nürnberger Landstraße (Nord-Süd), die noch bis in  unser Jahrhundert hinein als Heer- und Handelsstraße diente und der  Straße "Durch die langen Hessen", die südlich von Melsungen, bei der  Domäne Fahre die Fulda überquerte und von Homberg kommend Richtung  Spangenberg weiterführte (alle drei Straßennamen sind noch heute in der  Stadt zu finden).

Über diese Routen wurden nicht nur Handelswaren  durch Melsungen transportiert, die Stadt war auch Umschlagplatz für  solche Waren. So wurden regelmäßige Wochen- und Jahrmärkte abgehalten;  zahlreiche Gewerbe ließen sich nieder. Zu erwähnen sind hier vor allem  die Wollen- und Leinenweber, Schneider und Metzger. Besonders das  Textilgewerbe hat eine lange Tradition und blieb bis ins 20 Jahrhundert  hinein ein bedeutender Wirtschaftsfaktor der Stadt.